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Discovery of an inhibitor of ESX-MED23 interaction as a novel strategy to overcome trastuzumab resistance in HER2 overexpressing human gastric cancer

Discovery of an inhibitor of ESX-MED23 interaction as a novel strategy to overcome trastuzumab resistance in HER2 overexpressing human gastric cancer

위암은 가장 흔하게 진단되는 암이며, 전세계 암으로 인한 사망률이 2위를 차지하는 질병이다. 위암 환자의 7~34 %가 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)이 과 발현 되어있다는 보고가 있다. HER2는 transmembrane tyrosine kinase (TK) 수용체로서, 암 세포의 증식, 부착, 이동 및 분화와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. HER2의 과발현은 예후가 좋지 않기 때문에 현재 HER2는 임상 결과를 향상시키는 중요한 치료의 표적으로 여겨지고 있다. HER2의 인간화 된 재조합 단일 클론 항체로 알려진 트라스투주맙(Trastuzumab)은 일반적으로 HER2가 과 발현 된 암을 치료하는데 사용된다. 이 약물은 HER2 단백질을 특이적으로 표적으로 하여 그 하류 신호 전달 경로를 차단하고 세포증식을 억제한다. 그러나 트라스투주맙으로 치료하고 있는 대다수의 환자는 1년 이내에 약물에 대한 부작용과 내성이 생기게 된다. 이전에 보고 된 트라스투주맙 내성의 분자 기전은 HER2 신호 전달 계통의 비정상적인 활성화, 신호 전달 경로의 보상적 활성화 및 HER2 단백질의 절단이 일어난다. 그래서 전사 조절에서 HER2를 조절하는 것은 트라스투주맙의 한계를 극복하기 위한 합리적인 전략 중 하나가 될 것으로 기대 한다. ETS 전사 인자 계열의 구성원인 Epithelial-specific transcription factor(ESX)는 일반적으로 HER2 단백질 발현의 중요한 조절 인자로써, 알려져 있다. ESX와 MED23 (ESX의 공동 전사 인자)의 상호 작용은 HER2 발현에 필수적이라고 보고되었다. 이 연구에서 우리는 SEAP 리포터 유전자 분석을 수행함으로써 ESX-MED23 상호작용을 효과적으로 막는 새로 합성 된 화합물을 발견하였다. 화합물 중 HT52, 54 그리고 59은 성공적으로 HER2 발현의 감소를 유도하였다. 또한 HT52 와 59는 HER2 mRNA 양과 HER2 양성 위암 세포의 콜로니 형성을 효과적으로 감소시켰다. HT59는 HER2의 하위 신호 전달 경로의 현저한 감소 및 세포 사멸의 유도를 나타냈었다. 우리는 HER2 양성 위암 세포 주 인 NCI-N87을 트라스투주맙의 내성주로 만들었다. 내성 세포주에서는 HER2 단백질이 증가하고 신호 전달 경로가 더 활성화 되었음을 확인하였다. HT59은 트라스투주맙 내성 세포에서 HER2의 발현과 콜로니 형성을 효과적으로 감소시켰다. HT59은 또한 내성 세포주에서 세포 사멸을 효과적으로 유도 하는 것을 보였다. 따라서 HT59은 trastuzumab의 내성을 극복하기 위한 새로운 억제제가 될 것으로 기대된다.

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